《Medicine & Pharmacology》3月23日最近發(fā)布了一項(xiàng)研究，文章標(biāo)題為“The molecular story of COVID-19; NAD+ depletion addresses all questions in this infection ”。該研究表明NAD+的水平可能與新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)中發(fā)病的嚴(yán)重性和發(fā)病率有關(guān)。
研究者的說法：在COVID-19分子病理學(xué)途徑中，幾乎所有程序都導(dǎo)致或源自NAD+耗竭。由不受控制的PARP活性介導(dǎo)的NAD+耗竭間接導(dǎo)致sirtuin1(SIRT1)活性降低，大量消耗NAD會(huì)降低ATP水平，從而損害細(xì)胞的所有活動(dòng)和完整性。
該論文詳細(xì)闡述了恩艾地（NAD+）作為新的治療靶點(diǎn)，對(duì)參與nCOV19發(fā)病機(jī)制或病毒招募的分子機(jī)制的作用，以下為相關(guān)內(nèi)容：
01引言
由2019年新型冠狀病毒(nCoV19)引起的新型病毒性肺炎是一種高度傳染性疾病，世衛(wèi)組織已宣布持續(xù)爆發(fā)為全球公共衛(wèi)生威脅。在21世紀(jì)嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒(SARS-CoV-2002)和中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV-2012)之后，nCOV19被稱為人類人群中第三種高度病原體冠狀病毒。在Coronaviridae家族中，nCOV19與大約40種被歸類為單鏈正義RNA病毒。基于序列分析研究的β冠狀病毒聚類中的nCoV19與SARS-CoV和MERS-CoV的相似性大于82%。冠狀病毒在過去幾十年中被稱為人類傳染劑，而主要被確定為鳥類和哺乳動(dòng)物感染的來源。
目前，冠狀病毒疾病19(COVID-19)的發(fā)病已在世界上100多個(gè)國家發(fā)現(xiàn)?？紤]到COVID-19缺乏任何已登記的治療或預(yù)防戰(zhàn)略，迫切需要找到預(yù)防和控制病毒全球分布的替代解決方案。因此，本文將對(duì)參與nCOV19發(fā)病機(jī)制或病毒招募的分子機(jī)制進(jìn)行精確的研究，并介紹可能的治療靶點(diǎn)和一些批準(zhǔn)的藥物。
02發(fā)病機(jī)制
臨床表現(xiàn)：發(fā)熱，非生產(chǎn)性咳嗽，鼻塞，乏力為臨床特點(diǎn)，COVID-19感染不足一周約75%的患者顯示嚴(yán)重疾病。在癥狀性感染的第10至20天，肺炎發(fā)生，與血氧飽和度降低、血?dú)馄詈托夭縓線急劇變化有關(guān)，是COVID-19的突出征象。淋巴細(xì)胞減少和炎癥標(biāo)志物的升高，包括C反應(yīng)蛋白和促炎細(xì)胞因子，被認(rèn)為是診斷臨床實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)。雖然Lu等人發(fā)現(xiàn)nCoV19在遺傳上與SARS-CoV-1和MERS-CoV相似，分別為79%和50%，但nCoV-19發(fā)病的確切機(jī)制尚不清楚。
參與nCoV19發(fā)病的四大通路。1腎素-血管緊張素(RAS)信號(hào)通路、2氧化應(yīng)激和細(xì)胞死亡、3細(xì)胞因子風(fēng)暴和4內(nèi)皮功能障礙。
03 COVID-19與NAD+
NAD+和煙酸在描述的COVID-19的分子病理途徑中，幾乎所有的程序都導(dǎo)致或起源于NAD+耗竭。由不受控制的PARP活性介導(dǎo)的NAD+耗竭間接導(dǎo)致sirtuin1(SIRT1)活性降低。利用NAD+，SIRT1去乙?；说鞍祝{(diào)節(jié)包括腫瘤抑制因子、細(xì)胞因子和原癌基因在內(nèi)的基因的表達(dá)，最終調(diào)節(jié)炎癥、細(xì)胞存活和凋亡機(jī)制。NAD和ATP是相互作用的先決條件，大量消耗NAD會(huì)降低ATP水平，從而損害細(xì)胞的所有活動(dòng)和完整性。 在COVID-19患者中，色氨酸作為5-羥色胺和NAD合成的原料的資源-花費(fèi)和在ARDS病程中，5-羥色胺減少，低醛固酮癥導(dǎo)致低鈉血癥和低血容量。疲勞和不同程度的情緒障礙是NAD、ATP和5-羥色胺減少的后果，這可以通過同時(shí)使用NAD、煙酸(維生素B3)和/或其前體色氨酸與PARP或PARG抑制劑來解決。
04 結(jié)論
作為一種臨床表現(xiàn)，ARDS發(fā)生在病毒感染期間，如nCoV19、感染性休克、中毒和化學(xué)制劑?；颊逜RDS預(yù)后較差，無具體治療方案。ARDS通常始于大量的氧化/亞硝基應(yīng)激，隨后的DNA損傷激活PARP、內(nèi)源性PARG和TRMP2活性，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡、壞死和角化。nCOV19將NSP3表達(dá)為一種有效的外來PARG，并可能激活RAS，為氧化應(yīng)激提供燃料。這種有害的循環(huán)消耗NAD，降低抗氧化能力，從而增強(qiáng)炎癥和細(xì)胞分裂素的釋放。
NAD被PARP大規(guī)模消耗，其耗竭抑制了SIRT1和CD38等其他保護(hù)蛋白的活性。表達(dá)NF-kB和細(xì)胞因子以及血液和免疫細(xì)胞缺陷分別是SIRT1和CD38抑制的后果。色氨酸是NAD和5-羥色胺合成的常見原料，NAD耗竭間接導(dǎo)致5-羥色胺的減少。由于5-羥色胺對(duì)醛固酮分泌很重要，并具有幾種積極的心血管效應(yīng)，COVID-19患者由于5-羥色胺耗竭而出現(xiàn)低血容量和低血醛固酮增多癥，盡管RAS過度激活通常導(dǎo)致高血容量和高血壓。根據(jù)上述nCOV19分子病理學(xué)的視野，NAD+及前體治療或許可以作為一種全新且可行的新冠肺炎治療手段。
05 參考文獻(xiàn)
The molecular story of COVID-19; NAD+ depletion addresses all questions in this infection.
